RESILIENCIA COGNITIVA, EL CONCEPTO QUE PUEDE MODIFICAR EL PRONÓSTICO DEL ALZHEIMER PARA SIEMPRE Y QUE TIENE DETRÁS A UN CIENTÍFICO ARGENTINO

Vivimos en la era dorada de la longevidad. Somos protagonistas privilegiados de este tiempo que nos propone vivir más y mejor. Pero esto encierra grandes desafíos y algunas paradojas para la ciencia y la medicina, que pareciera no llegar a tiempo con soluciones concretas para muchos males que crecen exponencialmente entre las sociedades envejecidas.

La investigación científica se enfrenta en este siglo XXI a una paradoja central: los seres humanos alcanzamos la mayor expectativa de vida desde que se tiene registro -se espera que la media global sea de 77 años en 2050-, pero este incremento en la edad, en un porcentaje cada vez mayor de la población, es acompañado por la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas, intrínsecamente vinculadas al envejecimiento.

Por eso, todo avance médico frente a las distintas formas de demencias, y en especial a la Enfermedad de Alzheimer (EA) -que es la forma más habitual de demencia- nos interpela especialmente. Hoy, se estima que en el mundo más de 55 millones de personas viven con Alzheimer y otras demencias. Además, por el crecimiento de las poblaciones envejecidas, este número podría triplicarse para 2050, y llegar a más 150 millones, según un amplio estudio publicado en la revista The Lancet Public Health.

Foro mundial en Ámsterdam

Ante ese escenario, es alentador recibir buenas noticias. Y los científicos e investigadores lo están haciendo. Esta vez, un científico argentino brillante provocó junto a un grupo de investigadores del país y del mundo una verdadera revolución en el Congreso Mundial de Alzheimer 2023 -que finaliza hoy y se celebra en Ámsterdam- con una idea que aparenta ser simple, pero que detrás tiene solidez de todo tipo: evidencia, cifras e investigación.

Es una mirada sobre el Alzheimer (EA) que se afianza y está basada en la detección de determinados biomarcadores genéticos (Apo-E) que una vez individualizados permiten establecer una especie de score sobre el grado de susceptibilidad de esa persona de desarrollar o no la enfermedad neurodegenerativa.

El Alzheimer es la causa más común de demencia, un término general para la pérdida de memoria y otras habilidades cognitivas lo suficientemente graves como para interferir en la vida cotidiana, generalmente a partir de los 60 años.

Una vez definido esa especie de umbral o “score” genético aparece un nuevo término que muestra un nuevo paradigma en el tratamiento del Alzheimer: cuál será la resiliencia cognitiva de esa persona, ¿se podrá retrasar, posponer o inhibir la aparición de la EA y otras demencias asociadas?

El Congreso Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) reúne a los especialistas internacionales en la fascinante y eléctrica ciudad holandesa de Ámsterdam y es el marco perfecto para la divulgación y acceso de las últimas novedades sobre la enfermedad. Esta cumbre de expertos abrió con una noticia que dio vuelta al mundo y que tiene detrás a una científico argentino: el médico neurólogo y decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (UBA), Luis Ignacio Brusco.

Además de conducir la Facultad de Medicina más renombrada de América Latina, el doctor Brusco, en su carácter de neurólogo, psiquiatra y filósofo, se ha especializado en los últimos años en estudiar e investigar la enfermedad de Alzheimer. Y ahora, tras los hallazgos reveladores de dos estudios en los que participó como investigador líder, revolucionó el debate global y local.

Brusco enfatizó en las investigaciones sobre el control de los factores de riesgo, especialmente cardiovasculares y/o metabólicos, y la detección temprana de biomarcadores (Apo-E) -como señaló junto a sus colegas en los papers- asociados a síndromes demenciales como la Enfermedad de Alzheimer (EA), la Demencia Vascular (DV) y la Esclerosis Múltiple (EM) son fundamentales para prevenir y frenar la progresión de estas patologías.

El Alzheimer es una enfermedad progresiva, en la que los síntomas de demencia empeoran gradualmente a lo largo de los años (Getty)

Los resultados del estudio “P4-267: Cognitive resilience: APOE-e4 and mixed dementia” publicado en The Journal of Alzheimer´s Association y que el doctor Brusco adelantó en exclusiva a Infobae, plantea dos aspectos cruciales: el papel de los biomarcadores genéticos en el riesgo de padecer Alzheimer y cómo esto se vincula a la resiliencia cognitiva, un concepto que cambia el panorama de la prevención de una enfermedad para la que aún no existe un tratamiento eficaz ni cura.

Brusco y un equipo internacional de investigadores postularon que la resiliencia cognitiva, entendida como la susceptibilidad o riesgo genético y ambiental de padecer Alzheimer -junto a la identificación de más de 15 factores de riesgo modificables– puede retrasar la aparición de la enfermedad neurodegenerativa o incluso lograr que no se desarrolle al tomar medidas preventivas.

Retrasar el avance del Alzheimer

— Usted nos trajo un concepto revelador -y sobre el que ya reunió evidencia en el paper publicado P4-267: Cognitive resilience: APOE-e4 and mixed dementia– que podría modificar el pronóstico del Alzheimer. ¿Cuál es el vínculo entre la resiliencia cognitiva y esta enfermedad (EA) que hoy padecen 55 millones de personas en el mundo y con un pronóstico que afectará a cada vez más pacientes?

— Doctor Luis Ignacio Brusco: El Alzheimer está dentro del grupo de las enfermedades neurodegenerativas, es una enfermedad muy prevalente y aparece fundamentalmente en las personas después de los 60 años. Es tan prevalente que se diagnostican entre el 60% y el 70% después de los 80 años. Entonces el término resiliencia cognitiva se refiere a cómo nuestro cerebro es capaz de soportar las agresiones ambientales, sociales, y cómo estamos preparados genómicamente para soportarlas. También debemos tener en cuenta que las agresiones que hemos tenido en la vida son muchas veces acumulativas, esto es lo que llamamos memoria ambiental.

La resiliencia cognitiva nació como término referido a cómo venimos al mundo genéticamente y a partir de eso vamos creándonos como seres vivientes y en esto influyen múltiples factores. Se refiere a cómo nos constituimos como seres intelectuales y los riesgos que tenemos de tener -en este caso específicamente- enfermedad de Alzheimer. A su vez, es la capacidad de soportar una lesión cerebral (accidente vascular cerebral, hipertensión arterial, traumatismos, etcétera) y que no se “despierte” la enfermedad de Alzheimer.

«Es muy distinto un nativo y la ancestría de un salteño que de un patagónico», señaló Brusco al explicar algunos aspectos genómicos de los argentinos

La resiliencia cognitiva no es ciencia ficción

— ¿Entonces, la Resiliencia Cognitiva (RC) sería una herramienta preventiva para evitar o retrasar el Alzheimer? Porque hasta hoy para el Alzheimer no hay un tratamiento definitivo, no hay cura. La resiliencia cognitiva podría ofrecer una especie de estrategia preventiva para llegar antes de que la enfermedad avance, y así detectarla precozmente y actuar…

—Brusco: Ése es exactamente el concepto de resiliencia cognitiva y cómo debiéramos usarla en salud. Hoy se sabe que entre 30 ó 40 años antes, la persona empieza a movilizar unas proteínas que se acumulan de manera gradual, pero que a largo plazo son muy problemáticas y hacen que el cerebro envejezca.

Entonces, lo que hay que evitar es que esas proteínas anormales se acumulen. Algunas personas son menos resilientes y las acumulan por demás y hay personas que son más resilientes, por lo cual también se puede detectar quiénes no tienen riesgo y pueden soportar lesiones (injurias) cerebrales, y así llegar a los 120 años con un cerebro perfecto.

A partir de este nuevo concepto (RC) lo que queremos hacer es transformar a las personas de baja resiliencia y subirles -como si fuera con un cricket-, su umbral de resiliencia cognitiva. La resiliencia no es ciencia ficción, sino una cantidad muy importante de marcadores genéticos que nos permiten detectar – a través de métodos científicos y de estudios- qué personas tienen bajo riesgo y quiénes tienen alto riesgo.

El aporte de los nuevos estudios

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, que implica pérdida de memoria y otras habilidades cognitivas lo suficientemente graves como para interferir con la vida diaria de quien lo padece. La enfermedad de Alzheimer representa entre el 60% y el 80% de los casos de demencia.

La EA cambia todo el cerebro, provoca la muerte de las células nerviosas y la pérdida de tejido en todo el cerebro. Con el tiempo, el cerebro se encoge drásticamente, lo que afecta a casi todas sus funciones. Si bien factores relacionados al estilo de vida -como la dieta, el sedentarismo o el hábito de fumar- influyen en el riesgo de desarrollar Alzheimer, entre el 60% y el 80% de los casos tienen una base genética.

La pregunta que resuena luego de conocer los alcances del paper liderado por Brusco es cómo saber y cómo encontrar a las personas que tienen esos biomarcadores genéticos. Esa respuesta está por responderla la medicina genómica, una disciplina que está revolucionando los hallazgos relacionados con esta enfermedad.

En diálogo con Infobae, el doctor Brusco quien lideró el estudio “P4-267: Cognitive resilience: APOE-e4 and mixed dementia” publicado en The Journal of Alzheimer´s Association, y es coautor del estudio “Admixture mapping implicates 13q33.3 as ancestry-of-origin locus for Alzheimer disease in Hispanic and Latino populations”, publicado en la revista Human Genetics and Genomics Advances, reveló las conclusiones de los hallazgos que abren un nuevo camino en la investigación, el diagnóstico y los futuros tratamientos de la enfermedad.

«La investigación permitió observar selectivamente quiénes tienen más riesgo de padecer Alzheimer. Determinamos varios genes relacionados con esta patología en nuestra población, en el Cono Sur y en Latinoamérica», dijo Brusco a Infobae

Estas investigaciones aportaron nueva evidencia que cambia la perspectiva para el abordaje del Alzheimer: los científicos identificaron en el cromosoma humano 13 variantes genéticas protectoras asociadas a un riesgo reducido de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y determinaron que esa asociación está vinculada a la “ascendencia nativa americana” (lo que se conoce como ancestría), esto es: procedente de pobladores originales del continente americano.

El médico neurólogo y psiquiatra precisó a este medio que “luego de investigar la secuenciación del genoma humano -se secuenció el genoma completo de mil personas en la Argentina -la mitad de ellos con Alzheimer- para evaluar cuáles son los marcadores de riesgo en múltiples enfermedades como el cáncer, la diabetes y la enfermedad neurodegenerativa. Logramos definir con mayor precisión el perfil genético asociado al riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer”.

Esto significa que existen genes que nos hacen más o menos “resilientes” a la enfermedad

— ¿Qué conclusiones arrojaron los dos estudios recientes sobre Alzheimer, uno que usted lideró como investigador experto y otro del que fue coautor?

—Brusco: La investigación permitió observar selectivamente quiénes tienen más riesgo de padecer Alzheimer. Determinamos varios genes relacionados con esta patología en nuestra población, en el Cono Sur y en Latinoamérica. Existen tres variantes genéticas raras –TREM2, PLCG2 y ABI3– que se vinculan a una mayor susceptibilidad de padecer Alzheimer. Estas variantes de baja frecuencia están ampliamente distribuidas en argentinos con sus ancestros de Europa.

El estudio sobre el mapeo para la enfermedad de Alzheimer en poblaciones hispanas y latinas -del que Brusco es coautor- es el primero de análisis del genoma completo en la población argentina y el primero en su tipo en América Latina. Esta investigación multicéntrica en la que participaron varios países de la región, la mayoría de los investigadores provienen de Estados Unidos y de Argentina, más específicamente de la Universidad de Buenos Aires (UBA), logró hitos que cambian la forma en la que comprendemos el Alzheimer hasta hoy: definir el perfil genético de la EA, detectar factores de riesgo genético para esa enfermedad en la población argentina, y determinar la firma molecular (colección de genes y otras moléculas alteradas) del Alzheimer en diferentes regiones del país y evaluar la contribución de los anteriores hallazgos para generar diagnósticos y tratamientos personalizados.

RC, un escudo protector

Brusco insistió en que “si uno trata pacientes que tienen riesgo, es decir que tienen menor resiliencia cognitiva, y apuntamos a trabajar sobre los factores modificables podemos hacer que esa persona en un futuro tenga mucho menos posibilidad de tener la enfermedad o por lo menos se retrase el comienzo de la enfermedad”. (Freepik)

El concepto de la ancestría

— Cómo interviene el concepto de la ancestría, es interesante reflexionar sobre esto ya que los ensayos y papers científicos se miran generalmente bajo el prisma del modelo europeo… hay poco conocimiento generado desde el sur…

— Brusco: Nuestra investigación mostró que, por la variabilidad étnica de los condicionantes genéticos, los factores de riesgo específicos de EA pueden traducirse en mejoras significativas para la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento específicos de cada paciente.

Existen grupos étnicos con una ancestría de diferente riesgo, es decir con más o menos posibilidades de padecer Alzheimer. Existen diversos genes con diferente penetrancia. Algunos son mutaciones y otros aumentan el riesgo por distintos factores, desprotegen la oxidación, aumentan la inflamación y aumentan el depósito inadecuado de proteínas.

«Si hay alto riesgo genético en el paciente, se puede pensar en retrasar el comienzo del Alzheimer desde 30 años antes de que se produzca la enfermedad», dijo el neurólogo Brusco a Infobae. (Europa Press).

— ¿Se podría hablar sobre la existencia de tipos de Alzheimer según la localización de los pacientes? ¿Podría existir una EA de características autóctonas, argentinas?

—Brusco: En nuestro vasto país tenemos diferenciaciones genómicas, es muy distinto un nativo y la ancestría de un salteño que de un patagónico. En el Cono Sur tenemos ciertas características genómicas, no tenemos genes de riesgo y también tenemos genes de protección.

Un estudio muy importante donde se estudiaron a los calabreses que vinieron a la Argentina -se trata de la comunidad calabresa más importante fuera de Italia- se observó que ese grupo tiene menor riesgo de padecer Alzheimer; a diferencia de otras regiones de nuestro país en las que sí se evidencia más riesgo.

En general, podemos decir que Buenos Aires, al ser una gran urbe cosmopolita, es muy diferente a otras regiones del país, como por ejemplo el Noroeste argentino (NOA) o la Patagonia. Quizás sean más parecidas las características de Buenos Aires con otras ciudades del Cono Sur, como Montevideo o Santiago de Chile.

Es conocido que en las llamadas zonas azules, lugares en el mundo donde se encuentran las personas más longevas – en zonas de Italia, Costa Rica, Japón y Grecia, por ejemplo- y con menos enfermedades neurodegenerativas. En la Argentina nos faltaría descubrir nuestras zonas azules, porque seguro que las hay.

— ¿Qué implica para el pronóstico de la EA este nuevo concepto de resiliencia cognitiva?

— Brusco: Es un término dinámico que se articula a partir de la capacidad genómica de la persona y de su calidad de vida. Cuando hoy llega al consultorio un paciente para tratar el Alzheimer decimos que ya perdimos 40 años… Conocer el genoma relacionado con el Alzheimer apoya al concepto de resiliencia que sirve para tratar los factores modificables, tanto en pacientes que tengan esta enfermedad o que presenten riesgo de padecerla en un futuro. Esto podría impactar en futuras prevenciones de personas con riesgo aumentado.

Si uno apunta a los pacientes que tienen riesgo, es decir que tienen menor resiliencia cognitiva, podemos a nivel clínico y sanitario lograr que esa persona tenga menor posibilidad de tener la afección en un futuro o por lo menos se retrase el comienzo de la enfermedad.

Abordar los factores de riesgo modificables

El paper P4-267: Cognitive resilience: APOE-e4 and mixed dementia que Brusco lideró como investigador experto y adelantó en exclusiva a Infobae, apunta al control de los factores de riesgo y la detección de biomarcadores genéticos asociados a síndromes demenciales como la llave maestra para prevenir y frenar la progresión de estas patologías.

Existen 14 factores de riesgo modificables, entre ellos la presión arterial el colesterol, los traumatismo del cráneo, la hipoacusia, no realizar ejercicio físico, la obesidad y otros más concretos que para nosotros son más modificables, como el sueño. Estudiar estos factores de riesgo modificables permitiría, a largo plazo, aumentar el tiempo de vida exitosa y reducir la cantidad de vida con esta enfermedad o no tenerla directamente.

En las primeras etapas del Alzheimer, la pérdida de memoria es leve, pero en la última etapa de la enfermedad, las personas pierden la capacidad de mantener una conversación y responder a su entorno (Getty)

Combatir la obesidad, la hipertensión, el estrés y practicar ejercicio aeróbico es una lista imprescindible para retrasar el Alzheimer. “Si bien esta evaluación no está terminada porque lleva décadas hacerlo, se sabe que los pacientes que tienen la enfermedad con genómica pueden acceder a medidas preventivas que retrasan su evolución”, precisó el doctor Brusco.

Frente a la contundencia de las secuelas del daño cognitivo de esta patología neurodegenerativa, el doctor Brusco señaló que se están estudiando más de 15 medidas que retrasarían la evolución de la enfermedad de Alzheimer. ¿Cuáles? El manejo del sobrepeso y la obesidad, la alimentación basada en la dieta mediterránea, controlar la presión arterial, el colesterol y la diabetes, gestionar el estrés, realizar actividad física, el sueño, evitar el tabaquismo, el alcoholismo, la depresión. Estos y otros factores, que son modificables a través de controles e intervenciones médicas.

Entre las medidas cruciales para la prevención de las enfermedades neurodegenerativas aparece un término coloquial pero útil para concientizar sobre el tema, al final del día: el “jogging o training cerebral”, esto es impulsar la actividad física y mental con regularidad y nuevos desafíos para el cerebro, para promover la oxigenación cerebro-vascular. Y crear una especie de escudo protector contra las demencias, ejercitando la memoria (la inmediata y la de largo plazo) y protegiendo la inteligencia fluida, asociada a la búsqueda de soluciones nuevas y complejas, y la llamada inteligencia cristalizada que utiliza factores que provienen del aprendizaje y de la cultura.

Por el crecimiento y envejecimiento de la población, los pacientes con EA podrían triplicarse para 2050, y llegar a más 150 millones, según un amplio estudio publicado en la revista The Lancet Public Health (Getty)

— Usted trae al ámbito de la evidencia científica dos términos interesantes, que son la injuria y la memoria ambiental. ¿Cómo los explica para vincularlos con las demencias neurodegenerativas?

—Brusco: La mayoría de la población conoce el concepto de “memoria” como la acción de recordar -por ejemplo qué día es hoy- pero además hay otro tipo y muy importante que es la memoria ambiental. Se trata de lo que vamos acumulando a través del tiempo, como un traumatismo de cráneo de hace 30 años que impacta en el futuro para que se adelante la enfermedad de Alzheimer. Este tipo de eventos hacen que una persona tenga genómicamente más riesgo para tener enfermedades. Lo que implica por ejemplo, mayor riesgo en un futbolista que es defensor o un jugador de rugby más expuesto a estas lesiones que un delantero o quien practica otro tipo de deporte.

Otros factores que influyen en la memoria ambiental son el estrés crónico o postraumático, el uso de fármacos inadecuados… Todos estos son impactos que pueden generar memoria ambiental que se va acumulando. Lo que hace esa memoria es “disparar” genes que no están expresados, lo que llamamos epigenética y que empiezan a generar expresión, algo que no hubiera sucedido si ese evento no hubiera pasado.

Sobre las injurias, el doctor Brusco detalló a Infobae éstas son eventos que van precisamente configurando la memoria ambiental. Y por supuesto, también se replican en otras enfermedades, como la obesidad y la falta de actividad física, que a su vez son factores modificables que “despiertan” expresiones genéticas previas, y pueden aumentar, por ejemplo, el riesgo de diabetes tipo 2. Todo tiene que ver con todo.

El doctor Bruso precisó a Infobae que existe un vacío legal frente a la EA. Hoy, el cobijo normativo sobre esta patología lo debe encontrar en la Ley de Discapacidad. Perdió estado parlamentario dos veces ya”.

Vacío legal de la EA

Brusco destacó que el impacto del Alzheimer es muy significativo en múltiples aspectos de la actualidad en los sistema de salud, el económico y el sociocultural. Tomar dimensión de sus efectos -sobre todo en la franja etaria de los adultos mayores- puede moldear y mejorar decisiones que van desde modificar la política de restricción de natalidad en China (al darse cuenta de las secuelas en la estructura económica de una población envejecida susceptible a la demencia), hasta los costos de la salud (licencias laborales, cuidadores, entre otros) .

Promulgada en 2010 y reglamentada en 2013, la Ley de Salud Mental argentina N° 26.657 está destinada a proteger los derechos de las personas con algún padecimiento o enfermedad mental. También se encuentran incluidas en la norma las personas con usos problemáticos de sustancias psicoactivas y drogas. Sin embargo, se acumulan las paradojas: la situación de los pacientes con Alzheimer no está contemplada en la Ley de Salud Mental en Argentina.

Frente a este vacío legal, el cobijo normativo sobre esta patología a cualquier paciente hoy lo debe encontrar en la Ley de Discapacidad. Al respecto, el doctor Brusco dijo a Infobae: “El debate sobre la Ley de Salud Mental y la incorporación de la EA perdió estado parlamentario dos veces ya”.

«Entonces el término resiliencia cognitiva se refiere a cómo nuestro cerebro es capaz de soportar las agresiones ambientales, sociales, y cómo estamos preparados genómicamente para soportarlas. También debemos tener en cuenta que las agresiones que hemos tenido en la vida son muchas veces acumulativas, esto es lo que llamamos memoria ambiental», señaló Brusco

— Usted mismo, junto a otro grupo de expertos, empujó para que exista una Ley de Alzheimer, un desafío que aún no pudo hacerse realidad, ¿a qué se lo adjudica?

— Creo que se explica por el desconocimiento que existe alrededor de esta enfermedad. La enfermedad de Alzheimer está en la clasificación internacional tanto de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la de Estados Unidos, en el grupo de los trastornos mentales y neurológicos en los adultos mayores. Por ahora, es importante que las personas que son pacientes de EA se adhieran a la Ley de discapacidad que es la que contempla la cobertura de costos (desde una institución hasta los medicamentos).

Pero -paradójicamente- todo lo que es preventivo, como la atención primaria, la promoción de uso de audífonos en adultos mayores, ya que hoy se sabe que el no uso de estos dispositivos para la pérdida auditiva aumentan el riesgo de para Alzheimer hasta un 9%; todo eso y otras tantas cosas, no se está haciendo, que es lo que podría evitar costos para el sistema de salud.

Avances prometedores

En la actualidad, existe una carrera científica diversa de tratamientos contra las demencias y en las últimas semanas se conocieron varios avances prometedores. Este lunes, se divulgaron los detalles del ensayo clínico de Fase III de la droga donanemab, del laboratorio Eli Lilly, que retrasó hasta 60% la progresión del Alzheimer en su fase temprana según un estudio realizado en 1.800 personas. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal que mostró resultados en la etapa inicial del deterioro cognitivo y aguarda la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EEUU.

Los tres fármacos disponibles apuntan a retrasar el avance del deterioro cognitivo, y han demostrado cierta eficacia en la fase temprana de la patología, una vez que fue diagnosticada y aparecen las primeras señales en el paciente. (Freepik)

En ese mismo sentido, a principios de este mes, la FDA dio aprobación plena a otro anticuerpo monoclonal, la droga lecanemab (conocida por su nombre comercial Leqembi) diseñada por los laboratorios Eisai y Biogen, que ataca los depósitos de la proteína beta-amiloide y modera el declive de las funciones cognitivas en un 27% en las etapas iniciales de la patología. Y en 2021, la FDA había dado luz verde también al fármaco aducanumab de Biogen (denominado Aduhelm).